一位名叫达古利安的哲学家提出了一个可疑的学说：他认为确保好人生存的唯一方法是让世界变得更加邪恶。他利用科学和炼金术发明了一套特殊的鼓，使他能够控制一种叫做“骨骼”的力量。通过使用这种力量，达古利安使死人复活，将人们的骸骨从坟墓中唤醒，并建立一支可怕的军队来实现他的疯狂计划。然而，这些骷髅中的一个人有一颗特别纯洁的心，他没有受到红色（邪恶）骷髅的折磨，而是以蓝色版本复活，使他能够保留自由意志，拒绝疯子的命令。达古利安命令他的爪牙摆脱这个反叛者，他必须为自己的生命而战，并最终想出一个办法来阻止这种疯狂行为。

《骨头先生》是一款动作游戏，由众多阶段组成。除了少数几个之外，每个阶段都有不同的目标……显示全部，并引入了独特的游戏风格。这些阶段在长度上也有很大的不同，有些是扩展的平台关卡，有些则是由简短的计时场景组成。许多阶段涉及避开危险或敌人，以及必须在一定时限内完成的任务。

骨头先生，游戏中的骨骼主角，通常没有攻击性武器。当受损时，他开始失去四肢和骨骼，这影响了他的机动性和速度；他甚至可能最终只剩下一个头和一个脖子在地上跳动。

一些阶段是简单的单屏街机关卡，而另一些则可能偏离以行动为导向的游戏玩法（例如，在一个阶段中，玩家必须将句子组合成笑话，以通过守卫）。有几个阶段涉及音乐练习，例如，有一个关卡要求骨头先生弹奏蓝调吉他以打动骷髅人群。另一个阶段是一个划桨游戏的变体，在这个游戏中，一个小的骨头先生从自己的一个巨大的头颅上弹起，试图收集自己的骨头。在另一个关卡中，主人公必须保护一个由小人组成的村庄免受敌人的攻击。

故事是由关卡之间的视频剪辑推进的。其中一些是计算机生成的，而另一些则是利用现场演员的镜头，或者两者的混合。