游戏开篇的序章设定于 2049 年夏天的一场暴风雪中。在一家破败的现代杂货店里，尼尔（由杰米森・普莱斯配音）为保护身患重病的小女儿约拿（由希瑟・霍根配音），奋力抵挡着空灵怪物的袭击。击败怪物后，他查看约拿的状况，发现她已开始剧烈咳嗽。画面随后跳转至 1312 年后，玩家会看到两个看似与序章中相同的角色，如今生活在一座建在旧城镇废墟上的村庄里。这座低科技水平的村庄是众多幸存者聚落之一，周围环绕着更多现代文明的遗迹，比如铁轨残骸和工业机械。城镇之间的区域布满了名为“暗影”（Shades）的怪物，它们会袭击过往旅人。

由于约拿所患的“黑文病”（Black Scrawl）已至晚期，尼尔踏上了寻找……显示全部解药的旅程。途中，他发现了一本会说话的书 ——《白之书》（Grimoire Weiss，由利亚姆・奥布赖恩配音），这本书提议两人联手，借助自身的魔法寻找治愈约拿的方法。搜寻过程中，他们遇到了卡莲（由劳拉・贝利配音）—— 一位脾气火爆、言语粗俗的女剑士；以及埃米尔（由朱莉・安・泰勒配音）—— 一个蒙着双眼的男孩，他的眼睛能将所见之人石化。旅行一段时间后，村庄遭到一只巨型暗影的袭击，战斗最终以约拿被突然出现的暗影领主（Shadowlord）掳走告终，暗影领主手中也持有一本专属书籍《黑之书》（Grimoire Noir）。

游戏接着跳转至五年后。尼尔一行人正试图寻找一把钥匙的碎片，他们认为这把钥匙能帮助他们找到暗影领主和《黑之书》。击败五只暗影并集齐钥匙碎片后，小队前往挑战暗影领主。此时，一直引导尼尔踏上旅程的角色德沃拉与波波拉（均由伊登・里格尔配音）现身阻拦。她们解释道，1300 多年前，人类因一种不治之症濒临灭绝。为求生存，人类借助《黑之书》与《白之书》将灵魂与肉体分离，创造出对该病具有抵抗力的克隆体“复制人”（Replicants），计划待疾病消亡后，再将灵魂（即“完形体”Gestalts）与复制人身体重新结合；德沃拉与波波拉正是负责监督该计划的人造人。随着时间推移，复制人逐渐形成了自身的独立意识，而完形体（即暗影）则对复制人产生了攻击性。

尼尔击败了德沃拉与波波拉，埃米尔为确保伙伴们能够继续前进而牺牲了自己。剩余成员随后战胜了暗影领主，玩家此时会发现，暗影领主正是序章中尼尔的完形体形态。为了保护自己的约拿，他成为了首个完形体，并已将自己的约拿与复制人约拿融为一体。然而，原本的约拿告诉完形体尼尔，她能感受到体内新约拿的存在，且新约拿同样深爱着复制人尼尔，也同样配得上这具身体。于是她离开了这具身体，尼尔与约拿得以重逢。

若玩家重新开始游戏，会从五年后的剧情节点继续。玩家将了解到卡莲的过往：她是双性人，加之父母早逝，童年时期遭到排挤，且身体部分被一只暗影附身。玩家还将获得听懂暗影语言的能力，包括附身卡莲的那只暗影，而游戏中的尼尔、《白之书》与埃米尔仍无法听懂。游戏还会新增额外过场动画，揭示被击败的暗影首领们的动机与背景故事，展现他们作为有意识的个体，只是在为保护同伴而对抗尼尔。二周目的结局显示埃米尔在牺牲后幸存下来，完形体尼尔与约拿在来世重逢。三周目时，玩家将面临一个结局选择：拯救正痛苦濒死的卡莲 —— 尼尔可以杀死她以结束其痛苦，或是牺牲自己的生命拯救她。若选择后者，不仅其他角色会彻底遗忘尼尔（最终过场动画中有所展现），玩家所有的存档进度也会被删除，仿佛从未玩过这款游戏。此外，若玩家想开启新游戏，将无法为尼尔角色输入与上一轮游戏相同的名字。