游戏设定于纽约城曼哈顿，情节于《寄生前夜 II》十年之后。玩家扮演阿雅·布雷亚，和威胁城市的神秘的“扭曲者”生物战斗。

线粒体的变异开端起源于 1997 年 12 月的曼哈顿岛封锁事件、2000 年 9 月的 N.M.C.（Neo-Mitochondria-Creature/新线粒体创造物）事件后 Aya・Brea 的活跃事迹告一段落。在这之后 10 年的时光流逝 2010 年 12 月 24 日、在纽约被发现新品种异形的存在。由外形来看似扭曲的被称呼为扭曲者 (Twisted) 以捕食人类为生、并且拥有爆炸性的繁殖能力。变为破灭状态的纽约出现了扭曲者的巢穴巴别塔“Babel”。美利坚合……显示全部众国 (USA) 组织了对抗扭曲者的反扭曲团队（Counter Twisted Investigation/简称 CTI）。CTI 是开发透过改变过去、改变现在的称为“Over Dive・System”的新装置、借此来对抗扭曲者。Aya 在失去过往记忆之后受到 CTI 组织保护、她是唯一的 OVERDIVE 系统适用者。恶梦的 Babel 出现已经过了 3 年 2013 年 12 月 24 日。Aya・Brea 的 OVER DIVE 对抗扭曲者的战斗即将展开。