这一作的故事发生在初代剧情结束的几年后，主人公内森·德雷克与亦敌亦友的贼道搭档以及野心勃勃的雇佣兵头子，为了各自不同的目的，踏上了寻找马可·波罗失踪船队和无人知晓的秘宝的旅程。游戏带领玩家辗转土耳其博物馆、尼泊尔内战都市、西藏雪山村落直至神秘莫测的香格里拉。

前作中的英雄德雷克依旧是本作的主角，他将追随死去名人的探索脚步，这一次他的目标是马可·波罗。故事的线索将围绕着 13 世纪意大利探险家马可·波罗的伟大探险和他去世后遗留下的大量历史空白。由于游戏剧情的主要展开背景被转移到了西藏，因此前作中那种到处是热带密林和瀑布溪流的场景将不复存在，取而代之的是高原、雪山。当然，除此之外也会有新的竞……显示全部争对手和冲突对象出现。